山東大學劉新泳教授團隊在抗病毒藥物研究領域取得系列新進展

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  近日,山東大學劉新泳教授團隊依托山東省中比抗病毒創新藥物合作研究中心、化學生物學教育部重點實驗室等科研平臺,針對抗病毒藥物研究領域的關鍵科學問題,在科技部、國傢自然科學基金國際合作重點項目及面上項目以及山東省重大創新工程等項目的持續資助下,一方面針對新靶標,發現新結構和新機制抗病毒先導化合物,為藥物開發提供戰略儲備;另一方面通過對上市藥物的結構優化,發現新一代高效抗耐藥性候選藥物。3篇研究成果連續在藥物化學頂尖期刊《藥物化學雜志》(Journal of Medicinal Chemistry)發表。另外,劉新泳教授團隊還針對16種致病性病毒的藥物研究現狀撰寫瞭19篇文章,在《藥學學報》以專刊形式發表。

  系列成果

  基於靶標結構發現新型HIV-1衣殼蛋白抑制劑。發現新靶標新機制抑制劑可從根本上克服現有臨床抗病毒藥物的耐藥性問題。衣殼蛋白(Capsid protein,CA)在HIV-1復制周期的早期和晚期中多個環節均發揮著重要作用,同時成熟的CA還可以保護內部的病毒基因免受外界破壞,因此CA成為抗HIV-1藥物研究的新靶點。

  近日,劉新泳教授團隊以HIV-1衣殼蛋白六聚體相鄰亞基蛋白界面為靶標,構建基於苯丙氨酸優勢片段的化合物庫,經體外細胞水平的抗病毒活性篩選(HIV-1NL4-3/TZM-bl細胞;HIV-1IIIB、HIV-2ROD/MT-4細胞)及機制研究發現瞭一系列新穎的苯丙氨酸類衣殼蛋白抑制劑。其中,化合物11l抗HIV-1活性最佳(EC50NL4-3= 90 nM;EC50IIIB= 0.21 μM)。此外,化合物11l具有顯著的抗HIV-2ROD活性(EC50= 31 nM),安全性也大幅提高(SI:5768)。SPR實驗表明,11l與CA六聚體具有較高的親和力。進一步的機制實驗表明,在病毒復制晚期,11l通過幹擾HIV-1 CA組裝產生傳染性較小的病毒顆粒來發揮作用(IC50=8.96 nM);而在復制早期,11l通過選擇性結合到HIV-1 CA起作用(IC50=0.24μM),加速病毒脫殼,使其與逆轉錄過程不相容。此外,11l具有良好的人血漿和肝微粒體穩定性、大鼠藥代性質(口服生物利用度F=23%)和安全性。以上結果顯示瞭以HIV-1 CA為靶點的抗艾滋病藥物研發的前景。

  上述研究成果已在線發表於藥物化學領域國際頂尖期刊Journal of Medicinal Chemistry(J Med Chem. 2020 Apr 16. doi: 10.1021/acs.jmedchem.0c00015.),第一作者為山東大學藥學院在讀博士生孫林,劉新泳教授、展鵬副教授、北卡羅來納大學Kuo-Hsiung Lee教授及德雷克塞爾大學Simon Cocklin教授為本論文的共同通訊作者。目前,該成果已申請多項中國發明專利。

  以HIV逆轉錄酶為靶標的抗艾滋病候選藥物的發現。非核苷類HIV-1逆轉錄酶抑制劑(NNRTIs)具有高效、低毒等優點,是cART療法的重要組成部分。然而該類藥物極易產生耐藥性,因此研發新一代非核苷類抗艾滋病藥物的研發刻不容緩。HIV-1逆轉錄酶柔性強、存在誘導契合效應,給抗耐藥性藥物的合理設計帶來很大挑戰。

  為此,劉新泳教授團隊根據逆轉錄酶結構生物學特征指導結構優化,得到化合物24b和9a,對HIV-1野生株和臨床常見突變株均具有納摩爾水平的抑制活性(EC50分別為:3.60 - 21.5 nM;2.05-7.59 nM),優於上市藥物依曲韋林。此外,化合物24b的細胞毒性很低(CC50>; 155 μM),對HIV-1野生株和突變株均具有很高的選擇性指數。在hERG鉀通道抑制試驗中,24b對hERG抑制活性大幅降低(IC50>; 30 μM),遠遠優於同類上市藥物利匹韋林(IC50<; 1 μM),心臟安全性大幅提升。表型交叉耐藥性實驗發現,9a不會導致不同機制抑制劑的交叉抗耐藥性;9a具有良好的大鼠口服生物利用度(F= 37.06%)與安全性(LD50>; 2000 mg/kg)。24b和9a是值得開發的優質候選藥物,有望作為cART療法的組分與NRTIs聯手用於艾滋病的治療。

  上述研究成果已連續在Journal of Medicinal Chemistry發表2篇文章(J Med Chem.2020,63, 1298-1312;J Med Chem.2020 Apr 15. doi: 10.1021/acs.jmedchem.0c00117.),第一作者均為山東大學特別資助類博士後康東偉;山東大學藥學院劉新泳教授、展鵬副教授均為兩篇文章的共通訊作者;羅格斯大學Eddy Arnold教授及比利時魯汶大學Christophe Pannecouque教授分別為兩篇論文的共同通訊作者。

  在《藥學學報》發表抗病毒藥物化學研究進展專刊。在抗病毒藥物先導化合物及候選藥物的研究過程中,劉新泳教授團隊發展瞭一系列抗病毒藥物研究共性方法與技術。疫情當下,本團隊在應急藥物研發的同時,根據國內外抗病毒藥物研究領域的新動向,針對各種不同病毒藥物研究新進展,從藥物化學的視角,分析抗病毒藥物研究的成功經驗,探求藥物研發的內在規律,共撰寫19篇文章,涵蓋冠狀病毒、乙肝病毒、丙肝病毒、流感病毒、埃博拉病毒、呼吸道合胞病毒、腸病毒、西尼羅病毒、登革病毒、腺病毒、寨卡病毒、人巨細胞病毒、皰疹病毒、痘病毒、基孔肯雅病毒、諾如病毒。以《抗病毒藥物化學研究進展專刊》為題發表在2020年第4期的《藥學學報》(http://www.yxxb.com.cn:8081/aps/CN/volumn/current.shtml#綜述)。專刊發表後,部分被推薦為優秀論文,將由中國知網進行全文翻譯,以中英雙語對照網絡版的方式在海外宣傳推廣。